Genomsequenzierung – ein Gamechanger für die Behandlung seltener Erkrankungen?

Eine Erkrankung gilt dann als „selten”, wenn nicht mehr als fünf von 10.000 Menschen davon betroffen sind. So selten sind solche Erkrankungen zusammen genommen jedoch nicht. Es gibt über 8.000 seltene Erkrankungen, an denen in Deutschland mehrere Millionen Menschen leiden.

In Deutschland werden diese Menschen unter anderem in den NAMSE-Zentren versorgt. NAMSE steht für „Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen”. Dennoch gibt es Fälle, in denen der Verdacht auf eine seltene Krankheit lange ungelöst bleibt. Dies kann für die Betroffenen zu teils invasiven diagnostischen Maßnahmen und Therapieversuchen führen, die letztlich keinen Nutzen haben.

In einem Modellvorhaben soll daher nun untersucht werden, ob mit einer Sequenzierung der gesamten Erbinformation (Genomsequenzierung) die Diagnostik und Versorgung dieser Betroffenen verbessert werden kann. An dem von den gesetzlichen Krankenkassen finanzierten „Modellvorhaben Genomsequenzierung nach § 64e SGB V”, sind augenblicklich 27 Universitätskliniken beteiligt. Zur Erläuterung des sperrigen Namens: Das fünfte Sozialgesetzbuch (SGB V) gibt den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen vor.

Welche Möglichkeiten die Genomsequenzierung jetzt schon für die Diagnose und Therapie seltener Erkrankungen eröffnet und was in Zukunft zu erwarten ist, erläutert Prof. Dr. Malte Spielmann im Interview.

Prof. Dr. Malte Spielmann ist Professor für Medizinische Genetik und Humangenetik an der Charité – Universitätsmedizin Berlin und auch Teil des Leitungsteams am Berliner Centrum für Seltene Erkrankungen (BCSE) der Charité.

Das menschliche Genom ist die Gesamtheit aller Gene. Es hat drei Milliarden „Buchstaben“, sogenannte Basenpaare. Darin trägt es die Information, die uns zu dem Menschen macht, der wir sind; Informationen, die dazu beitragen, wie wir aussehen, wie wir uns verhalten.

Man kann sich das Genom als einen Computerchip vorstellen, der alle Informationen enthält, die auf dem Bildschirm zu sehen sind. Es gibt unzählige Varianten und sie begründen unsere Individualität. Das Gros sind Normvarianten und nur ganz wenige führen zu Erkrankungen.

Als medizinische Humangenetikerinnen und -genetiker beschäftigen wir uns damit, das Genom auszulesen und Varianten zu finden, die dazu führen, dass Menschen krank werden. Bei seltenen Erkrankungen untersuchen wir sogenannte Erkrankungs-Phänotypen. Dabei finden wir häufig Gendefekte. Um beim Buchstabenvergleich zu bleiben: Gendefekte sind gewissermaßen schwerwiegende Rechtschreibfehler im Genom.

Die Genommedizin hat zwei Aspekte, einen diagnostischen und einen therapeutischen.

Vor 25 Jahren wurde das erste menschliche Genom entschlüsselt. Das war ein ebenso großer Schritt wie die Mondlandung. Es waren 250 Labore beteiligt und der Prozess hat mehrere Milliarden US-Dollar gekostet. Aber damals ahnte keiner, dass wir das einmal klinisch nutzen würden. Heute können wir das Genom im Krankenhaus, zumeist in einer Uniklinik, innerhalb von 24 Stunden diagnostisch auslesen. Dabei werden alle drei Milliarden Basenpaare, also alle „Buchstaben”, entschlüsselt. So können wir feststellen, ob eine bestimmte Erkrankung vorliegt.

Genommedizin umfasst auch eine an ein bestimmtes genetisches Merkmal angepasste Therapie. Das spielt eine große Rolle in der sogenannten personalisierten Krebsmedizin. Dabei sequenzieren wir auch den Tumor: Was ist spezifisch für den Tumor, welche Mutationen trägt er und gibt es Medikamente, die genau an diesen Mutationen ansetzen? Das ermöglicht eine gezielte Behandlung.

Wenn ein Kind geboren wird, das sich nicht richtig entwickelt, und wir wissen nicht, was los ist, erheben wir genetische Daten, um sie zu sequenzieren – und hoffen, dass wir eine spezifische Therapie finden.

Eine Genomsequenzierung ist ein technischer Prozess: Aus einer Körperzelle, meist aus dem Blut, isolieren wir die DNA, also den Träger der Erbinformation. Diese geben wir dann in ein Gerät, das Base für Base, also „Buchstabe“ für „Buchstabe“, den genetischen Code entschlüsselt. Vor 25 Jahren hat die Entschlüsselung des ersten menschlichen Genoms zwölf Jahre gedauert, heute dauert es nur ungefähr 24 Stunden.

Genomsequenzierung ist nach wie vor Hightech, aber die Technik hat sich so stark verbessert, dass die Sequenzierung nun vielerorts möglich und auch erschwinglicher geworden ist. Vom Aufwand her würde ich es mit einer MRT vergleichen.

Bei seltenen Erkrankungen gibt es jeweils nur wenig Fachleute, die sich damit auskennen. Das führt häufig dazu, dass Patientinnen und Patienten nicht richtig diagnostiziert werden. Sie haben irgendwelche Schmerzen, irgendwelche auffälligen Laborwerte oder ein Kind entwickelt sich nicht richtig. Dann werden viele diagnostische Maßnahmen ergriffen, Betroffene werden von Pontius zu Pilatus geschickt, aber niemand weiß genau, was zu tun ist. Das führt zu einer diagnostischen Odyssee, die – dazu gibt es Durchschnittsdaten – manchmal zwölf Jahre dauert.

Andererseits haben seltene Erkrankungen oft markante genetische Ausprägungen. Gerade frühkindliche, seltene Stoffwechselerkrankungen haben sehr starke Phänotypen. Wir wissen mittlerweile: Wenn man ein Genom möglichst früh analysiert, kann man die Diagnose viel schneller stellen und ungeeignete Therapien verhindern – aber auch unnötige Diagnostik: zum Beispiel schmerzhafte Muskelbiopsien bei Patientinnen und Patienten mit Muskelerkrankungen, bei denen ein Stück aus dem Muskel herausgeschnitten wird. Oder auch MRT-Untersuchungen, für die Kinder in Narkose versetzt werden müssen. All das ist nicht mehr nötig, wenn durch die Genomsequenzierung direkt eine Diagnose gestellt werden kann.

Nicht alle, aber wir gehen davon aus, dass 80 Prozent der seltenen Erkrankungen eine genetische Ursache haben. Deshalb sollte man nicht zu lange mit der genetischen Analyse warten, sondern möglichst früh für alle Beteiligten Klarheit schaffen, um dann schnellstmöglich eine Therapie oder auch eine Versorgung für die Patientinnen und Patienten zu gewährleisten.

Das Besondere an diesem Modellvorhaben ist: Alle Patientinnen und Patienten der gesetzlichen und privaten Krankenversicherungen in Deutschland haben die Möglichkeit, dass ihre Krankenkasse bei Verdacht auf eine seltene Erkrankung die Kosten für eine moderne Diagnostik übernimmt.

Um unnötige Sequenzierungen zu vermeiden, sieht § 64e vor, dass das Modellvorhaben an Universitätskliniken angesiedelt ist, an denen viele unterschiedliche interdisziplinäre Spezialistinnen und Spezialisten tätig sind. Das kann man also nicht einfach bei der Hausarztpraxis machen, sondern man wendet sich als Patientin oder Patient an ein NAMSE-Zentrum. Diese sind in der Regel an den Unikliniken angesiedelt.

Wenn ich als Arzt oder Ärztin nicht weiß, was meinen Patientinnen und Patienten fehlt, wird zunächst eine Fallkonferenz einberufen. Dabei treffen sich mehrere Spezialistinnen und Spezialisten und schauen sich den Fall an. Wenn niemand weiß, was genau vorliegt, ist es sinnvoll, das Genom zu sequenzieren. Nach der Sequenzierung und Analyse findet eine zweite interdisziplinäre Fallkonferenz statt. Dann wird eine Diagnose gestellt und entschieden, wie der Patientin oder dem Patienten am besten geholfen wird. So gewährleisten wir die modernste Diagnostik und Therapieempfehlung im universitären Rahmen mit absoluten Spezialistinnen und Spezialisten und tauschen uns deutschlandweit aus.

Alle Daten werden zentral und sicher bei einer Bundesbehörde, dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), gespeichert. Damit stehen sie der Forschung zur Verfügung, was wiederum den Patientinnen und Patienten zugutekommt. Derzeit können wir nur in der Hälfte der Fälle eine sichere Diagnose stellen. Bei den anderen stellen wir lediglich Vermutungen auf. Wenn wir die Daten jedoch deutschlandweit erforschen können, sind wir möglicherweise in der Lage, doch eine Diagnose zu stellen.

Das ist wirklich einzigartig in Europa. Es gibt zwar vergleichbare Projekte in England, aber dort wird nur an einem Ort, in Cambridge, an einer der besten Universitäten, sequenziert. In Deutschland ist es so, dass ein Großteil der Unikliniken involviert ist, so dass eine patientennahe Versorgung möglich ist.

Es ist ungemein wichtig, dass alle gesetzlichen und privaten Krankenkassen dabei sind. Das ist ein Riesenschritt nach vorne, denn bisher waren die Patientinnen und Patienten in Deutschland genommedizinisch sehr ungleich versorgt. Durch dieses gemeinsame Modellvorhaben ist Genommedizin jetzt flächendeckend in Deutschland möglich – mit starken Standards. Dieses Modellvorhaben ist ein riesiger Vertrauensbeweis der Krankenkassen gegenüber der Universitätsmedizin und wir nehmen das sehr ernst.

Das Modellvorhaben läuft über einen Zeitraum von etwas über fünf Jahren, beginnend mit dem Inkrafttreten des Vertrags am 31. Juli 2024. Ich glaube nicht, dass die Genomsequenzierung anschließend direkt in die Regelversorgung überführt wird. Zunächst wird es eine strenge Auswertung geben und dann wird man hoffentlich diese Diagnostik weiterhin im geschützten Rahmen, also an Expertenzentren, den Patientinnen und Patienten zur Verfügung stellen.

Ich glaube, es ist nicht sinnvoll, dass jede Hausarztpraxis diese Diagnostik anbietet. Das ist nicht gegen Hausärztinnen und Hausärzte gerichtet, sondern es geht darum: Nicht jeder Mensch braucht eine Genomanalyse, sondern nur diejenigen, bei denen ein harter Verdacht auf eine seltene Erkrankung vorliegt.

Es ist so, dass eigentlich nur zwei Prozent des Genoms Gene tragen. Früher galt der Rest als sogenannte Junk-DNA oder Müll-DNA. Inzwischen wissen wir jedoch, dass in diesen 98 Prozent, in der nicht codierenden oder „dunklen” Seite des Genoms, wichtige Schalter liegen, die Gene beeinflussen. Wenn man das gesamte Genom ausliest, findet man auch im nicht codierenden Bereich Varianten, die zu einer Erkrankung führen können. Sie sind jedoch viel schwerer zu verstehen. Und genau das ist mein Spezialgebiet.

Wir suchen im „dunklen“ Teil des Genoms, der noch nicht vollständig verstanden ist, nach Mutationen, die zu einer Erkrankung führen, sowie nach Ansätzen für Therapien. Denn diese Schalter kann man auch benutzen, um Gene, die vielleicht defekt sind oder nicht mehr richtig abgelesen werden können, hochzuregulieren.

Das ist beispielsweise bei der bislang einzigen zugelassenen Gentherapie für die Sichelzellkrankheit der Fall. Dabei wird nicht ein Gen angeschaltet, sondern einer dieser Schalter, die sich Enhancer oder nicht-codierende Aktivatoren nennen. Ich glaube, das ist ein Riesenschritt, den man nicht verachten darf. Wenn wir das gesamte Genom sequenzieren, eröffnet sich uns eine völlig neue Welt, die wir bisher weder diagnostisch noch medizinisch betrachtet haben. Es gibt wahnsinnig viel zu entdecken, aber auch wahnsinnig viel Nutzen für unsere Patientinnen und Patienten, sowohl im diagnostischen als auch im therapeutischen Bereich.

Als Humangenetiker beschäftige ich mich viel mit angeborenen Erkrankungen, insbesondere mit Fehlbildungen, die während der Embryonalphase entstehen. Es kann beispielsweise wahnsinnig schwer sein, bei einer Patientin oder einem Patienten mit einer Hand-, Fuß- oder Herzfehlbildung herauszufinden, wann genau etwas schiefgelaufen ist. Und genau das möchte ich herausfinden.

Wir forschen mittlerweile an sogenannten Organoiden, also Embryomodellen. Zunächst wird mittels Einzelzellsequenzierung sehr viel analysiert und dann werden am Computer Modelle gebaut, um virtuelle Embryonen entstehen zu lassen. Dann kann man virtuell eine Mutation einfügen und beobachten, wie sich der Embryo verändert. Wann genau entsteht ein Herzdefekt oder eine Fehlbildung des Gehirns?

Wir machen das einerseits, weil wir zunächst einmal grundsätzlich verstehen wollen, wie es funktioniert. Andererseits möchten wir im zweiten Schritt erforschen, wie man solche Dinge eventuell verhindern oder möglichst früh erkennen und dann gegebenenfalls auch behandeln kann.

Ich glaube, und das ist in Deutschland gesetzlich festgeschrieben, es gibt ein Recht auf genetisches Nichtwissen. Gesunde sollten vorsichtig sein, denn manchmal werden Dinge gefunden, die mehr verunsichern als helfen. Nicht jeder Mensch braucht eine Genomanalyse. Wir wenden genomische Medizin nur bei Patientinnen und Patienten mit Auffälligkeiten an – da ergibt sie Sinn.

Ich habe mein eigenes Genom analysiert, da ich Fachmann bin und das aufschlussreich finde. Bei meinen Kindern hätte ich jedoch Bedenken, ob ich negative Ergebnisse gut verkraften würde. In der Genommedizin ist Zurückhaltung geboten. Analysen sollten nur aus medizinischer Indikation erfolgen. In anderen Ländern wie den USA wird das auch als „Gimmick“ verkauft. Das kann man vielleicht so handhaben, aber das Recht auf Nichtwissen muss immer gewahrt sein.

Außerdem besteht die Gefahr, dass der genetische Code durch die „Genschere“, die CRISPR/Cas-Methode, verändert wird. Wir wenden dieses Verfahren zwar auch an, aber nur mit therapeutischer Absicht und ausschließlich bei Erkrankten. Man sollte aber niemals an Embryonen etwas verändern. Das ist aus meiner Sicht ein absolutes Tabu und hierzulande auch verboten. Aber man muss sich damit auseinandersetzen, weil international andere Regeln gelten und es immer wieder Leute gibt, die das gerne machen würden.

Und nicht zuletzt: Wir haben in Deutschland eine fatale Geschichte der Genetik und der genetischen Pseudowissenschaft während der Nazi-Zeit. Deswegen müssen wir mit diesen Neuerungen vorsichtig umgehen. Ich stelle mich dieser Herausforderung. Wir nutzen genomische Daten zum Wohle der Patientinnen und Patienten. Man darf nie das Gegenteil tun.