Interview: Wie die personalisierte Medizin krebskranken Kindern helfen kann

Die Krebstherapie hat sich in den letzten Jahren weiterentwickelt. So weiß man heute, dass Tumoren der gleichen Art unterschiedliche Genveränderungen aufweisen können, die das Tumorwachstum antreiben. Außerdem gibt es Unterschiede auf der Oberfläche der Tumorzellen. 

Während viele Krebsarten früher mit denselben Kombinationen von Chemotherapeutika behandelt wurden, ist inzwischen eine individuelle Therapie möglich, die sich nach solchen Eigenschaften des Tumors richtet. Diese differenzierte Behandlungsform heißt personalisierte Medizin.

Einige Medikamente der personalisierten Medizin sind bereits zugelassen und manche haben sich zum neuen Therapiestandard entwickelt. Für andere liegen bislang nur unzureichende Erkenntnisse über den Nutzen vor, so dass hier mit nachweislich wirksamen Medikamenten behandelt wird. 

Gerade die Behandlung von Krebs im Kindes- und Jugendalter ist eine Erfolgsgeschichte. Inzwischen können 80 Prozent der jungen Patienten und Patientinnen geheilt werden. Bei den übrigen 20 Prozent, bei denen der Tumor wiederkehrt und es keine andere Behandlungsmöglichkeit mehr gibt, können individuelle Eigenschaften des Tumors als Ansatzpunkt dienen und zum Erfolg führen.

Wie das konkret aussehen kann, erläutert Prof. Dr. Olaf Witt, Direktor des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg (KiTZ) und Leiter des Programms INFORM (INdividualized therapy FOr high-Risk childhood Malignancies – Individuelle Therapie bei hochriskanten bösartigen Tumoren im Kindesalter). Zudem ist er Abteilungsleiter der pädiatrischen Onkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und leitender Oberarzt an der Klinik für Pädiatrische Onkologie am Universitätsklinikum Heidelberg.

Personalisierte Medizin bedeutet für mich, die richtige Therapie zur richtigen Zeit für den richtigen Patienten beziehungsweise die richtige Patientin zu finden. Dazu gehört auch, eine moderne molekulare Diagnostik durchzuführen. Diese zeigt uns genauer, wie eine Erkrankung funktioniert oder, in der Krebsmedizin, welche individuellen Merkmale ein Tumor hat. Auf dieser Grundlage kann man dann gezielter behandeln.

Krebs ist eine komplexe Erkrankung, die sich ständig verändert. Der Krebs macht in einem Patienten oder einer Patientin eine Evolution durch. Er muss sich gegen das Immunsystem und andere Abwehrmechanismen des Körpers durchsetzen, die eigentlich verhindern, dass Krebs entsteht. Dadurch ist Krebs ein lebendiges, ständig wechselndes System.

Deswegen ist die Krebserkrankung im Gegensatz zu anderen Erkrankungen ein „Moving Target“. Anders als bei vielen anderen Erkrankungen hat Krebs kein starres Merkmal, das bei allen Patienten und Patientinnen gleich ist. Darum spielt bei Krebs die genaue Kenntnis über die Funktion, den Aufbau und die Merkmale der Krebszellen und ihrer Umgebung eine besondere Rolle. Das über moderne molekulare diagnostische Verfahren zu verstehen, ist genau die Stärke der personalisierten Medizin.

Der Nutzen personalisierter Medizin betrifft die Krebsheilkunde im Allgemeinen und somit Krebserkrankungen bei Erwachsenen und Kindern. Allerdings sind Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter ganz anders als bei Erwachsenen. Es gibt Besonderheiten und besondere Veränderungen, so dass es sinnvoll ist, entsprechende spezielle Programme zu haben, die auf Tumoren bei Kindern und Jugendlichen abgestimmt sind.

Bei INFORM verfolgen wir das übergeordnete Ziel, den Bauplan und die Aktivität von Tumoren genau zu verstehen. Was treibt den Krebs an, sich auszubreiten und sich zu vermehren? Und falls man einen Mechanismus findet: Gibt es spezielle Medikamente, die ihn gezielt angreifen können?

Wir bauen auf drei unterschiedliche, aber sich gegenseitig ergänzende Verfahren:

• Das erste ist die Suche nach Veränderungen in der Erbsubstanz der Krebszellen (Mutationen) mittels einer Genomsequenzierung, also der Aufschlüsselung des Erbgutes. Wir vergleichen dann die Veränderungen in der Erbsubstanz des Krebsgewebes mit dem Gewebe von gesunden Körperzellen, um diejenigen Mutationen zu finden, die nur im Krebs vorkommen. Daraus leiten wir eine möglichst zielgerichtete Therapie ab, die nur den Krebs und nicht das gesunde Körpergewebe angreift. Deswegen ist dieser Abgleich so wichtig.
• Zweitens suchen wir nach Merkmalen von Krebs auch auf den Zelloberflächen. Das Immunsystem arbeitet ähnlich. Es scannt gewissermaßen die Oberfläche von Zellen ab, um zu erkennen, wo etwas anders ist als bei gesunden Körperzellen. Aus solchen Unterschieden leiten wir Ansätze für eine individuelle Immuntherapie ab.
• Drittens führen wir eine individuelle Medikamententestung an lebendigem Tumormaterial durch. Dazu züchten wir aus Tumorgewebe 1.000 Mini-Tumoren, sozusagen Avatare des jeweiligen Tumors. So können wir unter 1.000 unterschiedlichen experimentellen Bedingungen testen, auf welche Medikamente in verschiedenen Konzentrationen und Kombinationen der individuelle Tumor besonders empfindlich reagiert.

Im Zentrum stehen Kinder und Jugendliche, bei denen eine Standardtherapie versagt hat und es zu einem Rückfall gekommen ist, beispielsweise nach einer Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie. Darüber hinaus geht es um Krebserkrankungen, für die es noch keine etablierte Standardtherapie gibt. 

Die allermeisten Fälle sind jedoch Rückfallerkrankungen aus dem gesamten Spektrum der Kinderkrebsmedizin. Das schließt bis zu 100 verschiedene Krebsunterformen ein. In den letzten 10 Jahren haben wir insgesamt fast 4.000 Fälle aus ganz Europa untersucht. 

Am häufigsten registrieren wir in INFORM Krebserkrankungen aus der großen Gruppe der Weichgewebstumoren, sogenannte Sarkome. An zweiter Stelle stehen Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter. Die drittgrößte Gruppe bilden embryonale Tumoren. Dabei handelt es sich um Krebserkrankungen, bei denen die Tumoren unreifen Geweben entsprechen und die in einigen Fällen während der Embryonalentwicklung im Mutterleib entstanden sind. Innerhalb jeder dieser Gruppen gibt es wiederum sehr viele Unterformen.

Das Prinzip der personalisierten Kinderkrebsmedizin hat noch seine Grenzen, aber wir können bereits für rund zehn Prozent der Kinder neue Therapieansätze aufzeigen, die sich als klinisch wirksam erweisen. Das bedeutet, dass die Tumoren auf die Therapie ansprechen, schrumpfen und die betroffenen Kinder eine bessere Überlebenschance haben. Es gibt darüber hinaus weiteren Zusatznutzen:

Zum einen identifizieren wir erbliche Krebserkrankungen innerhalb der Familie. Das ist für die Risikoberatung nicht nur des betroffenen Kindes, sondern der gesamten Familie relevant, damit sie zum Beispiel an bestimmten Vorsorgeprogrammen teilnehmen. Andererseits können wir in einigen Fällen die Diagnose schärfen oder korrigieren. Das hat dann auch für die Therapie und die Prognose eine große Bedeutung.

Bei bestimmten Formen von Hirntumoren, die als bösartig eingestuft wurden, entdecken wir mitunter, dass es sich in Wirklichkeit um einen gutartigen Tumor handelt. Das ist unter dem Mikroskop nicht zu unterscheiden, aber mithilfe unserer molekularen Diagnostikverfahren können wir sehen, dass die biologischen Eigenschaften dieses Tumors gutartig sind. Das ist natürlich eine sehr gute Nachricht für das Kind und seine Familie. Zudem können hierdurch belastende und intensive Therapien vermieden werden.

Kürzlich haben wir einen 17 Jahre alten Jugendlichen betreut, dessen Nierenkrebs mit verschiedenen Chemotherapien behandelt, bestrahlt und mehrfach operiert wurde. Trotzdem hatte der Tumor im ganzen Körper gestreut, also Metastasen gebildet. Für diesen Jugendlichen haben wir bei INFORM ein neues Immuntarget gefunden, das heißt eine von den Krebszellen gebildete Zielstruktur. Diese nennt man PRAME.

Wir konnten für diesen Patienten am KiTZ in Heidelberg in Zusammenarbeit mit einem Tübinger Start-Up (Immatics) eine individuell auf dieses PRAME gerichtete Immuntherapie durchführen. Er hat sehr rasch auf diese Therapie angesprochen. Innerhalb von etwa acht Wochen sind die Tumoren zurückgegangen und jetzt nicht mehr nachweisbar. Das war für uns ein sehr eindrücklicher Fall, der zeigt, wie gut dieses System funktionieren kann.

Wir betrachten nicht nur diesen Einzelfall, sondern ziehen die INFORM-Datenbank hinzu, in der ja bereits 4.000 Fälle erfasst sind. Wir suchen dort nach Tumoren mit anderen Diagnosen, die aber alle dieses Immuntarget aufweisen. Dadurch können wir eine klinische Studie entwickeln. Wir bereiten gerade eine solche Studie vor. 

Damit können wir systematisch erforschen, wie wir für möglichst viele Kinder – und nicht nur für diesen Einzelfall – eine bestimmte Therapie entwickeln können, in diesem Fall eine Immuntherapie. Das ist eine der Stärken von INFORM: Wir können nicht nur dem einzelnen Fall helfen, sondern auch der Kinderonkologie im Allgemeinen.

Es gibt zwei grundsätzlich unterschiedliche Klassen zielgerichteter Wirkstoffe. Zum einen, was man gemeinhin unter „Medikament“ versteht: etwas, das man schluckt und das sich im Körper verteilt. Auch ein zielgerichtetes Medikament wird im gesamten Körper verteilt, dockt aber nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip nur an der veränderten Stelle in der Krebszelle an. Es wirkt daher überwiegend auf die Krebszellen – wenn auch nicht ausschließlich. Deshalb haben auch zielgerichtete Medikamente Nebenwirkungen. 

Zum anderen gibt es die Immuntherapie, bei der Antikörper oder Immunzellen per Infusion verabreicht werden. Um auf das Beispiel des Jugendlichen zurückzukommen: Dabei haben wir T-Zellen aus dem Blut herausgefiltert. T-Zellen sind Immunzellen, die Krebszellen angreifen und zerstören können. Diese haben wir außerhalb des Körpers darauf „trainiert“, das PRAME zu erkennen, indem wir einen bestimmten Rezeptor eingebracht haben. Anschließend haben wir die „trainierten“ T-Zellen dem Patienten zurückinfundiert. Über den Blutkreislauf haben sie sich im Körper verteilt und vermehrt. Wo sie eine veränderte Zelloberfläche erkannt haben, sind sie aktiv geworden und haben diese Krebszellen zerstört – in den Tumoren und Metastasen.

Dazu war eine intensivmedizinische Überwachung nötig, doch nach zwei bis drei Wochen war der Kampf der Immunzellen gegen den Krebs vorbei. Im Idealfall patrouillieren die Immunzellen dauerhaft im Körper, bekämpfen Resttumorzellen und verhindern die Bildung neuer Tumorzellen, indem sie diese sofort erkennen und zerstören. Es bleibt also ein Immungedächtnis. So funktioniert die Immuntherapie im Idealfall.

Bestimmte Verfahren könnten in Zukunft zum Standard werden. Wir müssen jedoch noch viel Forschungsarbeit leisten, um mehr als nur einem kleinen Teil der Kinder helfen zu können. Aus meiner Sicht ist das ein kontinuierlicher Prozess, den wir wissenschaftlich begleiten müssen, indem wir neue Technologien und Therapieverfahren ständig prüfen. Ein wichtiges Instrument ist das INFORM-Tumorboard, in dem interdisziplinäre Fachleute sowie die behandelnden Ärzte und Ärztinnen regelmäßig die Fälle besprechen. 

Jedes Kind, dem wir helfen können, hilft uns gleichzeitig, die gefundenen molekularen Veränderungen zu bewerten und INFORM weiterzuentwickeln. Für den Teil der Kinder, denen wir noch nicht helfen können, müssen wir durch kontinuierliche Forschung daran arbeiten, dass das, was wir heute als Forschung betreiben, morgen zum Standard wird.

Wir haben mit mehreren AOKs und anderen Krankenkassen einen speziellen Vertrag über besondere Leistungen abgeschlossen. Das ermöglicht es uns einerseits, den Versicherten diese sehr ausführliche Diagnostik anzubieten, und andererseits, die gesamte INFORM-Plattform kontinuierlich weiterzuentwickeln, indem wir neue Ansätze bewerten und aufnehmen und andere, die sich vielleicht im klinischen Alltag nicht bewährt haben, auch wieder verwerfen. Hier sehen wir ein enormes Potenzial von INFORM im Vergleich zu anderen, starren diagnostischen Plattformen.

Dieser spezielle Vertrag ist ein extrem hilfreiches Instrument, um diesen kontinuierlichen Entwicklungsprozess zu ermöglichen und genau an der Schnittstelle zwischen Versorgung und wissenschaftlicher Weiterentwicklung arbeiten zu können – mit dem Ziel, die Behandlung für die Kinder über die Jahre stetig zu verbessern.